Тази година хирурзи трансплантираха първите свински органи на хора. Изследователите се стремят да започнат повече опити с хора.
Сърцето на Дейвид Бенет отказва. На 57-годишния майстор от Мериленд му оставаха седмици живот, а понеже в миналото не е спазвал инструкциите за лечение, не е имал право на трансплантация. Във всеки случай не и от човек.
През януари лекарите на Бенет му предлагат възможността да получи сърце от прасе. Той се възползва. "Знам, че това е изстрел в тъмното, но това е последният ми избор", каза той в съобщение за пресата от Медицинския център на Университета на Мериленд в Балтимор, където се лекуваше.
На 7 януари лекарите трансплантират сърцето, което е генетично модифицирано, така че човешкият организъм да го понася.
Бенет оцелява осем седмици с новото си сърце, преди организмът му да спре да функционира. След смъртта му изследователският екип научава, че трансплантираният орган е бил заразен със свински херпесвирус, който не е бил открит при тестовете.
Но дори и няколко седмици са дълъг период от време за животински орган, поставен на човек, известно като ксенотрансплантация. Като се има предвид, че човешката имунна система започва да атакува негенетично модифицирани свински органи за минути, други изследователи на ксенотрансплантацията са впечатлени от експеримента.
"Всъщност е отвъд моите очаквания, че пациентът живя до два месеца", казва Лухан Ян, биоинженер и главен изпълнителен директор на Qihan Biotech в Ханджоу, Китай. "Мисля, че това е победа за областта."
Това е само един от няколкото случая на ксенотрансплантация, които попаднаха в новините през тази година. Няколко месеца след процедурата на Бенет две изследователски групи, независимо една от друга съобщиха за трансплантацията на първите свински бъбреци на трима души, които бяха обявени за законно мъртви, тъй като нямаха мозъчна функция.
Опитите установиха, че органите са произвеждали урина и не са били отхвърлени от човешката имунна система дори два-три дни след процедурата. През юни и юли хирурзите извършиха още две трансплантации на свински сърца на хора в мозъчна смърт.
Много изследователи очакват, че тези ранни усилия скоро ще доведат до нарастване на броя на малките клинични изпитвания на ксенотрансплантации при тежко болни хора.
Поддръжниците твърдят, че ако тези усилия се увенчаят с успех, те биха могли да допринесат за значително намаляване на броя на хилядите хора, нуждаещи се от трансплантация на органи (само в САЩ те са над 100 000), много от които ще умрат, докато чакат. Засега изследователите казват, че очакват регулаторните органи като Американската агенция по храните и лекарствата (FDA) да оценят няколко подадени заявления.
През юни агенцията проведе среща, за да се справи с нарастващия брой американски изследователски екипи, които искат да започнат официални клинични изпитвания, включващи ксенотрансплантации.
Въоръжени с данни от стотици бабуини, които са оцелели до три години след получаване на свински органи или клетки - най-вече сърца, бъбреци и инсулин-произвеждащи островни клетки - учените се опитаха да убедят служителите на агенцията, че ксенотрансплантацията е готова за употреба при хора.
Изследователите твърдят, че са необходими клинични изпитвания, за да се отговори на въпроси като най-добрия вид прасе, което да се използва, и как да се гарантира, че животните не са носители на инфекции. "Мисля, че трябва да направим тази крачка напред и да отидем в клиниката", казва Уейн Хоторн, хирург по трансплантация в Университета в Сидни, Австралия.
Трансплантацията и последвалата смърт на Бенет привлякоха безпрецедентно обществено внимание към темата - но разкриха и рисковете. Изследователите смятат, че е необходимо да се действа предпазливо. "Ако има проблем, може да върнете цялата област назад", казва Хоторн.
Животински източници
Ксенотрансплантацията отдавна е мечта на трансплантолозите, които са изправени пред критичен недостиг на подходящи органи. През 60-те години на миналия век изследователите започват да тестват органи от шимпанзета и павиани при хора с ограничен успех, но отглеждането на достатъчно животни за трансплантации би било непрактично.
Прасетата биха могли да бъдат по-разумен източник на органи, тъй като са по-близки до човека по размер и анатомия и вече се произвеждат в масови количества за нуждите на селското стопанство.
Свинските органи могат дори да имат някои предимства пред човешките еквиваленти. Операциите биха могли да се планират предварително и органите да се използват в прясно състояние, вместо да се изисква пациентът и хирургическият екип да бъдат на разположение в момента, в който генетично съвместим донор умре.
До началото на 90-те години на миналия век свинските органи бяха придружени от голям проблем: човешката имунна система ги отхвърляше. Трансплантационният хирург Дейвид Купър от Масачузетската обща болница намира решение, когато открива, че имунната система на хората и другите примати реагира главно на една захарна молекула върху повърхността на свинските клетки, наречена α-Gal.
Мутирането на свински ген, кодиращ протеин, който помага за производството на захарта, предотвратява производството на α-Gal от клетките, което позволява на органите, трансплантирани от тези модифицирани животни, да оцелеят много по-дълго при нечовекоподобни примати.
Появата на технологията за редактиране на гени CRISPR-Cas9 през 2010 г. стана катализатор за тази област, като улесни модифицирането не само на гена, участващ в производството на α-Gal, но и на множество други, които могат да помогнат на човешките тела да понасят свински органи.
Свинете, използвани при трансплантацията на Бенет, които са произведени от компанията Revivicor в Блексбърг, Вирджиния, имат десет генетични модификации.
Други екипи са използвали малко по-различни подходи. Например Makana Therapeutics, със седалище в Маями, Флорида, е модифицирала само три гена при своите прасета.
Всички промени в тези гени предотвратяват атаката на човешките антитела срещу даден орган и показват най-много доказателства за подобряване на оцеляването на органите при нечовекоподобни примати, казва основателят на компанията Джо Тектор. "С усъвършенстването на генното инженерство ще става все по-просто и по-възможно да се говори за добавяне на ДНК или подмяна на ДНК", казва той.
Екхард Волф, молекулярен биолог в Мюнхенския университет "Лудвиг Максимилиан" в Германия, е съгласен с него.
"Нашата обща стратегия е да бъдем възможно най-прости", казва той. Екипът му е вложил пет генетични модификации в дива порода мини прасета от Нова Зеландия и първото кутило се е родило през септември. Тези мини прасета не се нуждаят от модификация, която да ограничи растежа им, тъй като органите им са естествено сходни по размер с тези на хората. Ако всичко мине добре, когато екипът му трансплантира мини-свински сърца на бабуини, Волф казва, че Европейската агенция по лекарствата, която регулира лекарствата и медицинските продукти, може да одобри малки опити със сърца върху хора в рамките на три години.
Планиране на опитите
Проучванията върху хора едва сега започват, всяка генетична модификация е тествана и оптимизирана изключително върху нечовекоподобни примати - а някои видове по неизвестни причини са склонни да създават повече антитела срещу свински органи, отколкото хората.
Въпреки различията, някои изследователски екипи казват, че са били помолени от FDA да предоставят повече данни за това как се справят свинските органи при нечовекоподобни примати. "Това е все едно да кажем, че дадено лекарство предполага, че ще направи това, което искаме при хората, но няма да го направи при маймуните - но нека все пак да го тестваме при маймуни", казва Купър. "Напълно нелогично е да се прави това." FDA не коментира колко данни от примати ще са необходими за конкретни случаи, но е издала насоки, в които се казва, че моделите на примати не са достатъчни, за да се установи, че свинските органи са безопасни за хората.
Трансплантациите на хора в мозъчна смърт биха могли да представляват междинна стъпка. Хирургът Робърт Монтгомъри от Нюйоркския университет, който е ръководител на един от екипите, имплантирали бъбрек тази година, планира да направи повече трансплантации на хора в мозъчна смърт, преди да кандидатства за клинични изпитвания с живи хора.
Използваните в неговия експеримент прасета Revivicor са имали само една генетична модификация, включваща α-Gal; FDA одобри прасетата с тази промяна през декември 2020 г. за консумация от хора и за някои медицински приложения, различни от трансплантациите.
Други изследователи смятат, че опитите върху живи хора ще бъдат най-добрият начин да се определи дали организмът отхвърля органа месеци след трансплантацията. Поддържането на хора в мозъчна смърт на животоподдържащи системи толкова дълго може да се счита за неетично, казва Джейм Лок, хирург по трансплантации в Университета на Алабама в Бирмингам. Лок работи по подаване на молба до Агенцията за контрол на храните и лекарствата за получаване на разрешение за започване на клинични изпитвания с бъбреци от същите прасета Revivicor, които са използвани за сърцето на Бенет.
Прасета, устойчиви на болести
Едно от най-големите притеснения на регулаторните органи относно технологията е наличието на заболявания при прасетата. Не е ясно доколко това представлява проблем, но има няколко начина, по които инфекциите могат да предизвикат проблеми.
Болестите, които засягат прасетата, могат да преминат от трансплантираните органи към хората. Подобни опасения накараха Qihan Biotech да спре усилията за ксенотрансплантация по-рано тази година след избухването на африканска чума по свинете в Китай. Това накара Ян и нейните колеги да създадат генетично прасе, което е устойчиво на болестта.
Има и свински ендогенни ретровируси (PERV) - вирусни елементи, вградени в генома на свинята. Те не са взети от околната среда, а са части от унаследена вирусна ДНК. Те са безвредни за прасетата, но проучванията не са единодушни по въпроса дали могат да прескочат от органа в човешки клетки и дали могат да бъдат вредни за хората или за свинския орган. "Твърде рано е да разберем дали това е реална опасност или хипотеза", казва Ян.
Независимо от това, за да проверят дали е възможно да се инактивират тези вирусни елементи, Ян и Джордж Чърч от Харвардското медицинско училище в Бостън, Масачузетс, използват CRISPR, за да премахнат всички известни PERV в свинския геном: общо 62 модификации в клетъчна линия на свински бъбрек, което е рекорд за редактиране на гени.
"Имаше недоверие, че можеш да направиш толкова много редакции и да създадеш жизнеспособни донори", казва Майкъл Къртис, главен изпълнителен директор на биотехнологичната фирма eGenesis в Кеймбридж, Масачузетс. Чърч и Ян основават eGenesis, за да комерсиализират CRISPR технологията за ксенотрансплантация.
Сега компанията използва тази технология за създаване на свински сърца, бъбреци и черен дроб с общо до 80 редакции, в зависимост от предназначението на органа.
FDA препоръчва, за да се сведат до минимум рисковете за общественото здраве, свински органи да се трансплантират само на хора, които нямат друга възможност и чието качество на живот ще се подобри значително от операцията.
Агенцията заявява, че има политики за дългосрочно наблюдение на пациентите и за забрана на хора със свински органи да даряват кръв поради риск от предаване на болести.
Установено е, че в сърцето на Бенет има свински цитомегаловирус (CMV), член на семейството на херпесвирусите, който обикновено заразява прасетата, но все още не е ясно дали вирусът е убил Бенет. Изследователят Мохамед Мохиуддин от Медицинския център на Университета на Мериленд, който ръководи проучването, в което се съобщава за операцията на Бенет, казва, че няма доказателства, че вирусът е увредил сърцето - и е сигурен, че той не се е разпространил в останалата част от тялото на Бенет.
Той подозира, че органите на пациента вече са били увредени от болестта му или от усложнения - независими от свинския вирус.
Въпреки това Мохиуддин не може да изключи, че вирусът е изиграл роля. Revivicor е тествала прасетата си за РНК от CMV, както и за други патогени. Удостоверила, че те са чисти. Мохиуддин и други подозират, че вирусът е бил латентен в органа и е можел да бъде открит само чрез изследване на антителата на животното. Revivicor заявява, че е разработила по-чувствителни тестове за CMV, но отказва да съобщи за колко патогени се проверява.
Мохиуддин, чийто екип е получил спешно разрешение от FDA за извършване на трансплантацията на Бенет, планира да извърши повече подобни операции, след като се увери, че бъдещите прасета са свободни от вируса. Той казва, че медицинските центрове постоянно му предлагат пациенти, които са добри кандидати и желаят да получат трансплантация на прасе, но той им отказва. "Преди да задоволим някой друг, аз трябва да съм доволен от себе си", казва той.
Видове опити
Въпреки че ксенотрансплантацията на сърце привлече голямо внимание, първият солиден орган, който ще влезе в клинични изпитвания, вероятно ще бъде бъбрекът.
За по-сложните органи eGenesis планира преходна стъпка. В рамките на 12 до 18 месеца тя се надява да започне да тества свински черен дроб в режим, подобен на диализата.
Всеки от трима до шестима участници, които са на прага на смъртта, ще бъде временно свързан с отделен свински черен дроб; кръвта им ще преминава през органа, за да се отстранят токсичните отпадни продукти, които се натрупват при чернодробна недостатъчност. Компанията работи и върху млади свински сърца, които по подобен начин ще служат като мост за деца със сърдечни проблеми, докато не получат трансплантация на човешко сърце.
На заседанието си през юни служителите на FDA изложиха списък с опасения относно продуктите за ксенотрансплантация, включително качеството на органите и начина, по който да се гарантира, че в тях няма патогени.
"Има много неща, на които трябва да отговорим", казва Тектор. Но той казва, че 60-70 % от бабуините на Makana живеят повече от година с функциониращ свински бъбрек, така че компанията се чувства готова да започне клинични изпитвания. По-рано тази година тя подаде заявка за регистрация в FDA.
